کتاب نگاهی به فارماکوژنتیک و فارماکوژنومیک

فهرست
عنوان ……………………………………………………………………………………..صفحه
مقدمه …………………………………………………………………………………….. ۱
فارماکوژنتیک …………………………………………………………………………… ۲7
تاریخچه …………………………………………………………………………………. ۲۳
چرا ژنتیک؟ …………………………………………………………………………….. ۲7
ژنوتیپ در کشورهای در حال توسعه …………………………………………………… ۱0
اختلافات پیشینی و فنوتیپی ……………………………………………………………. ۱۲
احیاء دارو ……………………………………………………………………………….. ۱۷
بهبود در یک پاسخ مهم پزشکی ……………………………………………………….. ۱7
چند دارویی …………………………………………………………………………….. ۱2
برچسب زدن به دارو ……………………………………………………………………. ۱۳
آنزیمهای متابولیزه کننده دارو …………………………………………………………. ۱7
CYP2D6 ……………………………………………………………………………….. ۱۱
CYP2C19 ……………………………………………………………………………… ۱۱
CYP2C9 ……………………………………………………………………………….. ۷0
CYP3A4 و CYP3A5 ………………………………………………………………….. ۷0
VKORC1 ………………………………………………………………………………. ۷0
TPMT ………………………………………………………………………………….. ۷0
داروهای مربوط فارماکوژنتیکی و مسیرهای متابولیکی اصلی آنها ………………………. ۷۱
داروهای غدد/ دستگاه گوارش ………………………………………………………………. ۷۱
داروهای روانپزشکی و اعصاب ……………………………………………………………….. ۷۷
داروهای سرطان/هماتولوژی …………………………………………………………………. ۷۷
داروهای قلب و عروق ……………………………………………………………………….. ۷7
تجویز پیشبینی شده …………………………………………………………………… ۷7
داروهای فعال و غیرفعال ……………………………………………………………….. ۷7
آزمایش دارویی در آینده ……………………………………………………………….. ۷۳
برنامههای کاربردی ……………………………………………………………………… 70
اجرای بالینی ……………………………………………………………………………. 7۲
بهعنوانمثال مطالعات موردی …………………………………………………………… 7۱
مورد A ) – واکنش منفی ضد روانگردان ) ۱2 ……………………………………………….. 7۱
مورد B ) – مدیریت درد ) ۱۳ ………………………………………………………………… 7۷
مورد C – هشدار FDA ) در مورد مصرف بیشازحد کدئین در نوزادان ) ۱7 ………………… 77
نقشهبرداری هاپلوتیپ …………………………………………………………………… 77
نیاز به فارماکوژنومیک و فارماکوژنتیک …………………………………………………. 7۳
اخلاق ……………………………………………………………………………………. 70
چالشها …………………………………………………………………………………. 70
تئوری حفاظت از اطلاعات ژنتیکی ……………………………………………………… 7۱
لوایح و دعاوی حقوقی مطروحه در سوءاستفاده از اطلاعات ژنتیک فردی افراد ………… 77
لایحه مطروحه اول: حقوقی …………………………………………………………………. 77
لایحه مطروحه دوم: حقوقی …………………………………………………………………. 77
لایحه مطروحه:پزشکی اخلاق ……………………………………………………………….. 77
لایحه مطروحه چهارم: اخلاق پزشکی ………………………………………………………. 77
لایحه مطروحه پنجم:پزشکی اخلاق ………………………………………………………… 77
مورد مطروحه ششم: اخلاقی فنی، نظارتی ………………………………………………….. 77
مورد مطروحه هفتم: اخلاق پزشکی …………………………………………………………. 77
نتیجه ……………………………………………………………………………………. 77
چشمانداز آینده …………………………………………………………………………. 7۱
منابع لاتین ……………………………………………………………………………… 63

آزمایش دارویی در آینده

فارماکوژنومیک بررسی نقش ژنوم در پاسخ به داروها است. نام آن (فارماکو + ژنومیک) نشان‌دهنده ترکیب آن از فارماکولوژی و ژنومی است. فارماکوژنومیک چگونگی تأثیر آرایش ژنتیکی یک فرد بر واکنش او به داروها را تجزیه‌وتحلیل می‌کند. (51)

این کار با تأثیر تنوع ژنتیکی به‌دست‌آمده و وراثت بر پاسخ دارو در بیماران با همبستگی بیان ژن یا پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی با فارماکوکینتیک (جذب دارو، توزیع، متابولیسم و ​​حذف) و فارماکودینامیک (اثرات واسطه از طریق اهداف بیولوژیکی یک دارو) انجام می‌شود. (52-53-54) اصطلاح فارماكوژنوميك اغلب با فارماكوژنتيك به‌صورت متقابل به كار می‌رود. اگرچه هر دو اصطلاح مربوط به پاسخ به داروها بر اساس تأثیرات ژنتیکی است.

فارماکوژنتیک بر روی فعل‌وانفعالات ژن تنها دارو متمرکز است، در حالی که فارماکوژنومیک یک رویکرد ارتباط ژنوم بیشتر را شامل می‌شود، ژنومیک و اپی ژنتیک را درگیر می‌کند در حالی که با اثرات ژن‌های متعدد بر پاسخ به داروها سروکار دارد. (55-56-57) فارماکوژنومیک باهدف ایجاد وسایل منطقی برای بهینه‌سازی دارودرمانی، با توجه به ژنوتیپ بیماران، برای اطمینان از حداکثر بهره‌وری با حداقل عوارض جانبی. (58) امید است که با استفاده از فارماکوژنومیک، داروهای دارویی بتوانند از آنچه که به‌عنوان رویکرد “یک دوز متناسب با همه” لقب گرفته‌اند، منحرف شوند. فارماکوژنومیک همچنین سعی در از بین بردن روش آزمایش و خطای تجویز دارد و به پزشکان اجازه می‌دهد ژن‌های بیمار خود، عملکرد این ژن‌ها را موردتوجه قرار دهند و اینکه چگونه این ممکن است بر اثربخشی درمان‌های فعلی یا آینده بیمار (و در صورت کاربرد) تأثیر بگذارد. توضیحی در مورد عدم موفقیت درمان‌های گذشته. (59-55)

چنین رویکردهایی نوید ظهور داروهای دقیق و حتی پزشکی شخصی را می‌دهد که در آن داروها و ترکیبات دارویی برای زیرمجموعه‌های باریک بیماران یا حتی برای ترکیب ژنتیکی منحصربه‌فرد هر فرد بهینه می‌شوند. (60-61) این‌که آیا برای توضیح پاسخ بیمار یا عدم وجود آن برای یک درمان استفاده می‌شود، یا به‌عنوان ابزاری پیش‌بینی کننده عمل می‌کند، امیدوار است که به نتایج درمانی بهتر، اثربخشی بیشتر، به حداقل رساندن بروز سمیت دارویی و واکنش‌های دارویی نامطلوب (ADR) برسد. برای بیمارانی که فاقد پاسخ درمانی به یک درمان هستند، می‌توان روش‌های درمانی جایگزینی را تعیین کرد که به بهترین وجه مطابق نیاز آنها باشد. به‌منظور ارائه توصیه‌های دارویی برای یک داروی خاص، می‌توان از دو نوع ورودی ممکن استفاده کرد: ژنوتیپ یا اگزوم یا توالی ژنوم کل. (62) توالی ترتیب داده‌های بسیار بیشتری را ارائه می‌دهد، ازجمله شناسایی جهش‌هایی که به طور موقت پروتئین تولیدشده را خاتمه می‌دهد (کدون متوقف‌شده اولیه). (62)

دو عامل در دسترس بودن آزمایش‌های ژنتیکی به‌عنوان بخشی از انتخاب دارودرمانی تأثیر می‌گذارد: فناوری‌های آزمایش و اعتبار سنجی آزمایش. همان‌طور که در بالا مشاهده شد، در حال حاضر روش‌های مختلفی وجود دارد که به نیازهای فارماکوژنتیک در دسترس است. این روش‌ها می‌توانند به‌آسانی تغییرات تک‌پایه، تنظیم مجدد پیچیده و تفاوت در بیان ژن را تشخیص دهند و قادر به تجزیه‌وتحلیل بسیار هستند. پیشرفت‌ها در اتوماسیون به‌ویژه تهیه نمونه، سرعت و هزینه لازم است. با این وجود، فناوری سنجش محدودیت مهمی در استفاده گسترده از داروسازی نیست. مانع بزرگ‌تر در ایجاد آزمایش‌های دارویی برای استفاده بالینی ایجاد اعتبارسنجی مناسب است. ازنظر تحلیلی، یک آزمایش باید به‌اندازه کافی دقیق، قابل تکرار و تولیدمثل باشد تا بتواند توالی موردعلاقه در بیماران را تشخیص دهد. روش‌های سنجش همه قادر به ارائه نتایج معتبر تحلیلی هستند. (4)

برای اینکه یک آزمایش ازنظر بالینی معتبر باشد، باید ارتباط نتایج آزمایش با نتیجه بالینی را نیز به طور مناسب پیش‌بینی کرد. ازآنجاکه آزمایشات ژنتیکی ذاتاً زیاد است، اعتبار تحلیلی، اعتبار بالینی در درجه اول تابعی از رابطه یک ژن و انواع توالی آن ژن با نتیجه مورد انتظار است. برقراری این رابطه دشوار است. به‌عنوان‌مثال، ممکن است چندین ژن وجود داشته باشد که به طور مستقل در یک واکنش خاص مربوط به دارو کمک می‌کنند و برای هر یک از این موارد به یک ارزش اخباری مثبت پایین منجر می‌شوند. همچنین، برای هر ژن، ممکن است آلل های متعدد وجود داشته باشد که این بیماری را ایجاد می‌کند که بیشتر یا همه آنها نیاز به شناسایی دارند. علاوه بر این، در ژن‌های دارای نفوذ ضعیف، حضور دنباله تنها در برخی موارد با شرایط ارتباط دارد. اثبات اینكه آزمایش دارای اعتبار بالینی است و می‌تواند نتیجه مفیدی را ارائه دهد فقط با مطالعات دقیق بالینی قابل انجام است. این مطالعات می‌تواند پرهزینه و وقت‌گیر باشد. (4)

در برخی موارد، همچنین تعداد افراد با ژنوتیپ خاص یا پاسخ دارویی مشخصه می‌تواند کم باشد. با این وجود، پیشرفت فارماکوژنتیک از نتایج آزمایشگاه به استفاده بالینی بستگی به این دارد که محققان پزشکی، تولیدکنندگان داروسازی و شرکت‌های تشخیصی به چه زودی می‌توانند جواب‌های خود را ارائه دهند (4)

برنامه‌های کاربردی

فارماکوژنومیک ممکن است در بسیاری از زمینه‌های پزشکی ازجمله مدیریت درد، قلب و عروق، انکولوژی و روان‌پزشکی اعمال شود. مکانی نیز ممکن است در آسیب‌شناسی پزشکی قانونی وجود داشته باشد که در آن می‌توان از فارماکوژنومیک برای تعیین علت مرگ در مرگ ناشی از دارو استفاده کرد که در آن هیچ یافته‌ای با استفاده از کالبدشکافی پدید نمی‌آید. در درمان سرطان از آزمایشات فارماکوژنومیک برای مشخص کردن اینکه کدام بیماران به‌احتمال‌زیاد به برخی داروهای سرطانی پاسخ می‌دهند استفاده می‌شود. در سلامت رفتاری، آزمایش‌های فارماکوژنومیک ابزارهایی را برای پزشکان و متخصصان مراقبت فراهم می‌کند تا بتوانند انتخاب بهتر دارو و بهبود عوارض جانبی را بهتر مدیریت کنند. فارماکوژنومیک همچنین به‌عنوان تشخیص همراه شناخته می‌شود، به معنای تست‌هایی که با داروها همراه هستند. مثال‌ها شامل تست KRAS با آزمایش cetuximab و EGFR با gefitinib است. علاوه بر کارآیی، فارماژوژنتیک ژرمین می‌تواند در شناسایی بیمارانی که احتمالاً سمیت شدید دارند هنگام سمیت سلولی نشان داده شود که سم‌زدایی را در رابطه با پلی مورفیسم ژنتیکی مانند کانونی 5-FU نشان می‌دهد، شناسایی کند. (86)

به طور خاص، تخریب ژنتیکی مؤثر بر کد نویسی ژن برای DPD، UGT1A1، TPMT، CDA و CYP2D6 اکنون به‌عنوان موضوعات مهم برای بیماران تحت درمان با 5-FU / capecitabine، irinotecan، mercaptopurine/ azathioprine،gemcitabine / capecitabine / AraC و tamox در نظر گرفته می‌شود. (87)

در اختلالات قلبی عروقی، نگرانی اصلی پاسخ به داروهایی ازجمله وارفارین، کلوپیدوگل، مسدودکننده بتا و استاتین است. (62)

در بیماران مبتلا به CYP2C19 که کلوپیدوگرل مصرف می‌کنند، خطر قلبی عروقی بالا می‌رود و منجر به به‌روزرسانی بسته‌های دارویی توسط تنظیم‌کننده‌ها می‌شود. (88) در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، ژنوتیپ هاپتوگلوبین (Hp) تأثیر خود را بر بیماری‌های قلبی عروقی نشان می‌دهد که Hp2-2 در معرض خطر بالاتر و ویتامین E مکمل با خطر ابتلا به HDL است. (89) در روان‌پزشکی، از سال 2010 تحقیقات به‌ویژه روی 5-HTTLPR و DRD2 متمرکزشده است. (90)

اجرای بالینی

اطلاعات بیشتر: آموزش در پزشکی شخصی ابتکار عمل برای ایجاد پذیرش توسط پزشکان شامل برنامه فارماکوژنومیک Ubiquitous در اروپا و کنسرسیوم پیاده‌سازی فارماکوژنتیک بالینی (CPIC) در ایالات‌متحده است. (91) در یک نظرسنجی از پزشکان اروپایی در سال 2017، در سال گذشته دوسوم سفارش آزمایش دارویی را صادر نکرده بودند. (92) در سال 2010، مرکز پزشکی دانشگاه Valderbilt منابع دارویی را برای تصمیم‌گیری‌های پیشرفته در مراقبت و درمان راه‌اندازی کرد (PREDICT)؛ (93) در بررسی سال 2015، دوسوم پزشکان آزمایش فارماکوژنتیک را سفارش داده بودند. (94) در ایالات‌متحده، FDA درج بسته‌های دارویی بر اساس شواهد ژنومی است. (95)

به‌عنوان‌مثال مطالعات موردی

مورد A – واکنش منفی ضد روانگردان (96)

بیمار A از اسکیزوفرنی رنج می‌برد. درمان آنها شامل ترکیبی از ziprasidone، olanzapine، trazodone و benztropine بود. بیمار سرگیجه و آرام‌بخشی را تجربه کرد، به همین دلیل از زیپراسیدون و اولانزاپین جدا شد و به quetiapine منتقل شد. Trazodone قطع شد. سپس بیمار تعریق بیش‌ازحد، تاکی کاردی و درد گردن را تجربه کرد، وزن قابل‌توجهی کسب کرد و دچار توهم شد. پنج ماه بعد، quetiapine مخلوط و متوقف شد که زیپراسیدون به دلیل افزایش وزن بیش‌ازحد دوباره به درمان آنها وارد شد. اگرچه بیمار وزن بیش‌ازحد بدست آمده را از دست داد، اما دچار سفتی عضلات، گرفتگی عضله، لرزش و تعریق شبانه شد. هنگامی‌که بنزروپین اضافه شد، بینایی مبهم را تجربه کردند. بعد از پنج ماه دیگر، بیمار از زیپراسیدون به آریپیپرازول منتقل شد. در طی 8 ماه، بیمار A به‌تدریج افزایش وزن، آرام‌بخش، بیشتر را تجربه کرد و با حرکت، سفتی، گرفتگی و حرکت چشمی دیسکینتیک دچار مشکل شد. یک آزمایش فارماکوژنومیک بعداً ثابت کرد که بیمار دارای CYP2D6 * 1 / * 41 است که دارای یک فنوتیپ پیش‌بینی‌شده از IM و CYP2C19 * 1 / * 2 با فنوتیپ پیش‌بینی‌شده IM نیز هست.

مورد B – مدیریت درد (97)

بیمار B زنی است که بر اساس سزارین زایمان کرده است. پزشک وی برای درد پس از سزارین، کدئین تجویز کرد. دوز تجویزشده استاندارد را مصرف كرد، اما هنگام مصرف كدئین، تهوع و سرگیجه را تجربه كرد. او همچنین متوجه شد که شیر مادر شیرخوار خود را بی‌حسی و تغذیه ضعیف می‌کند. وقتی بیمار این علائم را به پزشک خود عنوان کرد، توصیه کرد که مصرف کدئین را قطع کند. طی چند روز، علائم بیمار و نوزادش دیگر وجود نداشت. فرض بر این است که اگر بیمار تحت آزمایش فارماکوژنومیک قرارگرفته باشد، نشان می‌داد که وی احتمالاً کپی ژن CYP2D6 را در قرار دادن وی در رده متابولیزه کننده فوق‌العاده سریع (UM) داشته است و ADR های وی را در مورداستفاده از کدئین توضیح می‌دهد.

مورد C – هشدار FDA در مورد مصرف بیش‌ازحد كدئین در نوزادان (98)

در تاریخ 20 فوریه 2013، FDA بیانیه‌ای را منتشر کرد که به نگرانی جدی در مورد ارتباط بین کودکانی که به CYP2D6 UM شناخته می‌شوند و واکنش‌های مهلک به کدئین به دنبال لوزه‌ها و / یا آدنوئیدکتومی (جراحی برای برداشتن لوزه‌ها و / یا آدنوئیدها) می‌پردازد. آنها قوی‌ترین هشدار Boxed خود را برای روشن کردن خطرات UM CYP2D6 مصرف کدئین منتشر کردند. کدئین توسط CYP2D6 به مورفین تبدیل می‌شود و افرادی که فنوتیپ UM دارند به دلیل افزایش عملکرد ژن در معرض خطر تولید مقدار زیادی مورفین هستند. این مورفین می‌تواند به میزان تهدیدکننده زندگی یا مرگبار افزایش یابد، همان‌طور که با مرگ سه فرزند در اوت 2012 آشکار شد.