کتاب نسترن کوهی و دیابت

فصـل اول 15
مقدمه 15
پانکراس 16
دیابت 17
طبقه بندی دیابت 18
دیابت نوع یک 20
مکانیسم های مولکولی اساسی فرآیند خود ایمنی در T1D 21
توده ی سلول و Insulitis در بیماری دیابت 22
دیابت نوع دو 23
پویایی رشد سلول 23
تحریک رشد سلول 25
دیابت بارداری 26
سایر انواع دیابت شیرین 27
نقصهای ژنی در عملکرد سلول 27
نقصهای ژنی در عملکرد انسولین 29
بیماریهای اگزوکرینی پانکراس 29
اندوکرینوپاتیها 29
دیابت القا شده توسط داروها یا مواد شیمیایی 30
عفونتها 30
دیابت تجربی با استرپتوزوتوسین (STZ) 30
عوارض بیماری دیابت 32
عوارض مربوط به عروق بزرگ 32
بیماری شریان کرونر 33
بیماری عروق مغزی 34
بیماری عروق محیطی 34
فصـل دوم 35
عوارض مربوط به عروق کوچک 35
رتینوپاتی دیابتی 35
نوروپاتی دیابتی 36
نفروپاتی دیابتی 38
نشانه ها و علایم نفروپاتی دیابتی 40
ریسک فاکتورهای تکوین نفروپاتی دیابتی 41
مکانیسم های پاتوژنیک درگیر در نفروپاتی دیابتی 41
نفروپاتی دیابتی و مسیر هگزامین 41
نفروپاتی دیابتی و مسیر polyol 42
نفروپاتی دیابتی و فعال شدن پروتئین کیناز PKC ) C ) 45
نفروپاتی دیابتی و محصولات نهایی گلیکوزیلاسیون پیشرفته (AGEs) 47
نفروپاتی دیابتی و مسیر سایتوکاینها 50
نفروپاتی دیابتی و پروستاگلاندینها 52
نفروپاتی دیابتی و استرس اکسیداتیو 52
نفروپاتی دیابتی و سیستم رنين – آنژیوتانسین – آلدوسترون (RAAS) 55
نفروپاتی دیابتی و فاکتورهای رشد 57
دیابت و فاکتور 57
دیابت و فاکتور PAF 58
دیابت و فاکتور VEGF 58
دیابت و فعال شدن فاکتور CTGF 59
دیابت و فعال شدن فاکتورهسته ای کاپا- 60
تجمع گلیکوژن 60
فصـل سوم 63
پاتوفیزیولوژی گلومرولار در دیابت 63
پاتوفیزیولوژی سلول مزانژیال در کلیه ی دیابتی 64
تغییرات ساختاری ایجاد شده در سد فیلتراسیون گلومرولی در کلیه ی دیابتی 64
غشای پایه ی گلومرولی در کلیه ی دیابتی 64
پاتوفیزیولوژی سلولهای پودوسیت در کلیه ی دیابتی 65
دیابت و داروهای شیمیایی رایج دردرمان 66
درمان دیابت با عصاره های گیاهی 69
معرفی گیاه 71
معرفی تیره گیاه 71
معرفی جنس Rosa 71
عدد کروموزومی جنس Rosa 71
ویژگیهای گیاه شناسی گونه Rosa canina 71
زیستگاه مورد دلخواه Rosa canina 72
توصیف گل Rosa canina 73
زمان گلده ی Rosa canina 74
توصیف میوه Rosa canina 74
تکثیر گونه Rosa canina 76
ترکیبات شیمیایی گونه Rosa canina 77
ویژگی های داروئی گونه Rosa canina 78
منـابع و مآخـذ 81

۵۹٪كل مرگهای جهان و ۴۶٪ بار بیماریها ناشی از بیماریهای غیرواگیر است و آمارها نشان از افزایش شیوع این بیماری ها دارند. خسارت های وارده از این بیماری ها و هزینه های سرسام آور آنها برای سیستم های بهداشتی همواره محرکی جدی و قوی برای طرح و اجرای برنامه های پیشگیری در سطوح مختلف بوده است. در این میان، دیابت به عنوان یک بیماری با عوارض ناتوان کننده که در ابتدا سیر مزمن و نامحسوسی دارد، جزء اهداف غالب سیاست های پیشگیرانه است؛ بویژه آن که درباره‌ی دیابت (نوع ۲) روشهای پیشگیرانه مؤثر و مفیدی وجود دارد [۳۱].
دیابت شایع ترین بیماری ناشی از اختلالات متابولیسم و نزدیک به ۲۵۰ میلیون انسان را در سطح جهان تحت تأثیر قرار میدهد و این تعداد انتظار می‌رود که به ۳۸۰ میلیون نفر در سال ۲۰۲۵ برسد. شیوع بالای دیابت بویژه از طریق عوارض طولانی مدت خود مانند عوارض ماکروواسکولار و میکروواسکولاری خود بار سنگینی را بر سیستم حفظ سلامتی ایجاد می‌کند (۴). نفروپاتی دیابتی (DN) از عوارض میکرو واسکولاری بیماری دیابت محسوب می‌شود. در انسانها نفروپاتی دیابتی به عنوان سندرم بالینی شناخته شده که شامل آلبومینوریا و به طور پیشرفته کاهش GFR می‌باشد که سبب افزایش بروز خطر بیماری قلبی عروقی می‌گردد [۶، ۵]. این عارضه ی دیابت در افرادی که در حدود ۱۵- ۲۵ سال مبتلا به دیابت هستند به وجود می‌آید [۷-۹]. آلبومینوریای دیابتی با تشکیل یکسری ساختارهای پاتولوژی ویژه از جمله ضخیم شدگی غشای پایه ی گلومرولی و اتساع مزانژیالی ارتباط دارد. همزمان که آلبومینوریا پیشروی می‌کند نارسایی کلیوی، گلومرولواسکلروزیز، هیالورونیز آرتریولی و فیبروزیز توبولی – بینابینی نیز تشکیل می‌شود [۱۰]. برای درمان این بیماری از قدیم استفاده از داروهای گیاهی کاربرد داشته است و امروزه به دلایلی مانند ارزان بودن، عوارض کمتر و داشتن تنوع ترکیبات مؤثر کاربرد بیشتری یافته و افق جدیدی از پژوهش ها در این زمینه را باز کرده است [۱۱-۱۵]. یکی از این گیاهان دارویی که خاصیت ضد دیابتی داشته (Rosa canina ( dog rose (نسترن کوهی) می‌باشد. میوه ی این گیاه ترکیبات مؤثر و مفید فراوان از جمله ویتامین C داشته، به طوری که عصاره این گیاه دارای خواص دیورتیک، ضدیبوست، برای کلیه و اختلالات ادراری، آرتریت، التهاب مخاط معده، دیابت و … بوده و مورد استفاده قرار می گیرد [۱۶-۱۸]. در این پژوهش به منظور مطالعه‌ی اثر عصاره‌ی اتانولی گیاه Rosa canin بر هیستوفیزیولوژی کلیه و پارامترهای بیوشیمیایی سرم، عصاره‌ی اتانولی گیاه Rosa canina به روش سوکسله تهیه گردید و به مدت ۲۸ روز بین ۳۲ رأس موش صحرایی نر دیابتی نژاد ويستارا به صورت خوراکی توزیع گردید. پس از اتمام دوره آزمایش و معدوم کردن موشها بافت کلیه آنها برای تهیه نمونه های بافتی و سرم خون آنها برای سنجش پارامترهای بیوشیمیایی مانند گلوکز، آلبومین، کراتینین و اوره برداشته شد. نتایج بدست آمده سرم در بین گروه‌های آزمایشی، به وسیله نرم افزار SPSS و به روش آماری آنالیز یک طرفه واریانس ANOVA مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند.
پانکراس
پانکراس برای هضم مواد غذایی و همچنین برای تنظیم هموستاز گلوکز ضروری است. بخش اندوکرین آن که حدود ۲ از پانکراس را تشکیل می‌دهد، از جزایر لانگرهانس که حاوی سلولهای اندوکرینی است تشکیل شده است. هر جزیره ی لانگرهانس در حقیقت از ۵ نوع سلول مختلف تشکیل شده است که عبارتند از:
سلولهای تولید کننده انسولین (بیش از ۸۰٪)، سلولهای آزاد کننده گلوکاگون (بیش از ۲۰٪)، سلولهای تولید کننده‌ی سوماتواستاتین (بیش از ۱۰./)، سلولهای PP حاوی پلی پپتید پانکراسی (بیش از ۱٪) و سلولهای حاوی ghrelin (معمولا ۱٪>). این سلولها با هم در تنظیم گلوکز در حال گردش همکاری می‌کنند. پانکراس علاوه بر این سلولها، انواع دیگری از سلولها را نیز دارد که شامل: سلولهای داکتال، سلولهای آسینی و سلولهای عروقی میباشد که ممکن است در تنظیم نقل و انتقالات سلولی مشارکت کنند. از اصلی ترین اختلالات متابولیکی پانکراس می‌توان به دیابت ملیتوس (DM) و سرطان پانکراس (PC) اشاره کرد [۳۴].
دیابت
واژه ی دیابت از کلمه یونانی Diabainer به معنی متحمل شدن مشتق شده است که در زبان انگلیسی به pass throughs و در زبان فارسی به افزایش جریان ترجمه شده است منظور از آن هم، افزایش جریان ادرار است که مهمترین مشخصه مبتلایان به دیابت می‌باشد. انتخاب نام این بیماری برای اولین بار توسط Aeretaeus از کابادوسيا (كابادوسیایی) در قرن دوم میلادی بوده است [۱۹]. توصیف کلینیکی که آرتوس از این بیماری به طور مختصر ارائه داد چنین بود که بیماری با افزایش حجم ادرار، تشنگی و کاهش وزن همراه است، حالاتی که امروزه به سرعت قابل تشخیص هستند. در قرن هفتم، Willis اعلام کرد که ادرار افراد دیابتی به طور قابل ملاحظه ای شیرین است.
وجود قند در ادرار دیابتی ها در سال ۱۷۵۵ میلادی توسط Dobson ثابت شد [۲۰]. دیابت قندی یک بیماری متابولیک شایع ترین بیماری غدد درون ریز بوده، که در جریان آن قند خون افزایش می یابد. افزایش قند خون ممکن است به دلیل کاهش ترشح انسولین از غده ی پانکراس، یا مقاومت انسولین و یا هردو همراه با افزایش تولید گلوکز از کبد بوجود آید [۲۱]. علایم کلاسیک بیماری دیابت درمان نشده، شامل کاهش وزن، ادرار مکرر، پرنوشی و افزایش گرسنگی می‌باشد [۲۲]. براساس فدراسیون بین المللی دیابت (IDF) در سال ۲۰۰۹ شیوع جهانی دیابت حدود ۲۸۵ میلیون نفر بوده است به طوری که انتظار می‌رود در سال ۲۰۳۵ به ۵۹۲ میلیون نفر افزایش یابد. بطوری که هر ۱۰ ثانیه تقریبا ۳ مورد جدید مبتلا به دیابت شناسایی خواهد شد [۳۷]. به دلیل اختلال در ترشح و تأثیر انسولین، هیپرگلیسمی ایجاد می‌شود که در دراز مدت تأثیرات وسیعی را بر همه ی اندام های بدن می گذارد از جمله می‌توان به درگیری عروق کوچک و ضخیم شدن غشاء پایه مویرگها، درگیری عروق بزرگ، آترواسکلروز سریعا پیشرونده، درگیری اعصاب سوماتیک و خودمختار، کاهش مقاومت نسبت به عفونت ها و در نتیجه بروز عوارض دراز مدت بینایی، کلیوی، عصبی و عروق خونی را اشاره نمود [۲۳ و ۲۴]
طبقه بندی دیابت
Zimmet در سال ۲۰۰۱ در انجمن دیابت آمریکا دیابت شیرین را براساس اتیولوژی بیماری به عنوان مبنای طبقه بندی، طبقه بندی کرده است (۲۵). همچنین، تحمل گلوکز (IGT) و گلوکز ناشتائی (IFG) نیز به عنوان مراحل متابولیکی واسطه ای بین هموستاز طبیعی گلوکز و بیماری دیابت شیرین در نظر گرفته شده اند. طبقه بندی فعلی از طریق دو ویژگی از طبقه بندی پیشین مجزا می‌گردد. اول اینکه اصطلاحات دیابت شیرین وابسته به انسولین یا IDDM و دیابت شیرین غیر وابسته به انسولین یا NIDDM دیگر مورد استفاده قرار نمی گیرند. در طبقه بندی پیشین نام گذاری ها براساس این مشاهده انجام گرفته بود که اکثر مبتلایان به دیابت نوع یکه (T1D) به انسولین درمانی نیاز مطلق دارند، در حالی که بیماران دیابتی نوع دو (T2D) برای جلوگیری از کتواسیدوز نیازی به انسولین درمانی ندارند [۲۶-۲۷]، چرا که ممکن است بسیاری از بیماران دیابتی نوع دو نیز در نهایت برای کنترل قند خون خود به انسولین درمانی نیاز داشته باشند، که در این حالت دیگر استفاده از واژه دیابت غیر وابسته به انسولین صحیح نباشد [۲۸]. ویژگی دوم طبقه بندی جدید این است که دیگر از معیار سن برای طبقه بندی دیابت استفاده نکرده است. اگرچه دیابت نوع ۱ عمدتا قبل از سن ۳۰ سالگی بروز می‌کند، اما تخریب سلولهای B پانکراس به دلیل خود ایمنی ممکن است در هر سنی روی دهد [۲۹]. به همین ترتیب، اگرچه دیابت نوع دو معمولا با بالا رفتن سن، اتفاق می افتد، ولی احتمال بروز آن در کودکان و نوجوانان، بویژه آنهایی را که چاق هستند نیز وجود دارد[ ۳۱ – ۳۰ ] به طور خلاصه می‌توان دیابت شیرین را از لحاظ اتیولوژی به ترتیب ذیل طبقه بندی کرد.
١. دیابت نوع یک
الف) با واسطه ایمنی
ب) ایدئوپاتیک (علل ناشناخته)
۲، دیابت نوع دو
٣. دیابت شیرین بارداری (GD)
۴. سایر انواع اختصاصی دیابت
الف) نقایص ژنتیکی در عملکرد سلول های بنای جزایر لانگرهانس پانکراس
ب) نقایص ژنتیکی در عملکرد انسولین
پ) بیماریهای مربوط به غده برون ریز پانکراس
(مانند پانکراتیت، سیستیک فایبروزیر، هموکروماتوز، تراما، نئوپلازی) |
ت) بیماریهای مربوط به غدد درون ریز بدن (مانند آکرومگالی، سندروم کوشینگ،
هیپرتیروئیدیسم، فئوکرموسیتوما، گلوکاگونوما، آلدوسترونوما)
ز) برخی از داروها یا عوامل شیمیایی (مانند اسید نیکوتینیک، گلوکورتیکوئیدها، تیازیدها)
ه) عفونت ها
و) سندروم های ژنتیکی که گاهی با دیابت همراه می‌شوند (مانند سندرم داون، سندرم
کلاین فلتر، سندرم ترنر)
دیابت نوع یک (T1D)، به دلیل نقص مطلق در ترشح انسولین که از تخریب سلولهای پانکراس توسط سلولهای T تحت بیماری خود ایمنی در کودکان و نوجوانان بوجود می‌آید. در مقابل، دیابت نوع دو ( ) بیماریست که در بالغین مشاهده شده است و با افزایش سن، افزایش می یابد. هر چند مطالعات اخیر نشان میدهند که علایم مختص در دوره نوجوانی قابل شناسایی و تشخیص می باشند [۳۲]. برخلاف بیماری T1D که توسط سیستم ایمنی میانجیگری می‌شود، بیماری در اثر مقاومت به انسولین در بافتهایی چون آدیپوز، عضله اسکلتی و کبد بوجود می‌آید. رده ی سوم دیابت ملیتوس، GD، شبیه به است که با ترشح کم انسولین و حساسیت بافتهای محیطی به آن بوجود می‌آید. به نظر می رسد که این نوع دیابت در ۵- ۲% بارداری ها رخ میدهد و معمولا هم از طریق غربالگری در طول مدت بارداری شناسایی می‌گردد. این نوع دیابت نسبتا علایم کمی داشته و ممکن است در مادر، بعد از تولد نوزاد بهبود یافته و یا حتی کاملا ناپدید گردد (۳۴)
بیماری دیابت در سال ۲۰۱۳ بعنوان هشتمین عامل مرگ و میر در جهان شناخته شد، بطوری که می‌تواند خطر مرگ را تا ۲ برابر افزایش دهد.
دیابت نوع یک
بیماری دیابت نوع یک که به آن دیابت وابسته به انسولین (IDDM) نیز گفته می‌شود، یک بیماری خودایمنی میانجیگری شده توسط سلولهای T می‌باشد که این سلولها سبب تخریب دایمی و انتخابی سلولهای 8 ترشح کننده ی انسولین پانکراس می‌شوند. این بیماری قبلا به عنوان دیابت کودکی یا نوجوانی نامیده می شد و تنها فقط یک مشکل کودکی نیست، بلکه اخیرا پیشنهاد شده که این بیماری بالغین را نیز تحت تأثیر قرار می‌دهد. براساس انجمن دیابت آمریکا (ADA) از سال ۲۰۰۵ تا ۲۰۰۷، 5/13٪ افزایش در مبتلایان به دیابت دیده شده که 5/ 23 میلیون کودک و افراد بالغ را شامل می‌شود. دیابت نوع یک دارای دو زیر گروه بزرگ می‌باشد شامل: دیابت شیرین خودایمن و دیابت شیرین ایدیوپاتیک. نوع خود ایمن آن در اثر تخریب سلوله ای جزایر لانگرهانس پانکراس رخ می‌دهد و با مثبت بودن آزمایش پلاسمای خون به اتوآنتی بادی های جزیره ای مشخص می‌گردد [۳۵] در حالی که نوع ایدیوپاتیک آن از نظر اتیولوژی کاملا مشخص نیست و با منفی بودن آزمایش پلاسمای خون به اتوآنتی بادی های جزیره ای مشخص می‌گردد. این شکل از دیابت بیشتر در افراد آفریقایی و آسیایی دیده می‌شود و در بیماران ممکن است کتواسیدوز به صورت متناوب بروز کرده و سپس از بین برود [۳۶]. اما روش درمانی اصلی برای بیماری T1D، تزریق انسولین به صورت اگزوژن می‌باشد. اگرچه این روش درمانی به مقدار قابل توجه ی بیماران را از ابتلا به نفروپاتی، نوروپاتی و رتینوپاتی محافظت می‌کند، اما برای جلوگیری از بازگشت دوباره ی رخدادهای هیپوگلیسمی، حملات و كما کافی نیست. در گذشته، یکی از روشهای درمانی که توانست T1D را درمان کند پیوند پانکراس بود. این روش با اینکه توانست سبب بهبود کیفیت زندگی و افزایش طول عمر بیمار شود، اما به دلیل نیاز به جراحی و سرکوب طولانی سیستم ایمنی مورد بحث و انتقاد قرار گرفت. اما بررسی شده که می‌توان با پیوند فقط قسمت جزایر لانگرهانس هم خطر را کاهش داد و دیگر نیازی به تزریقات انسولین برای همیشه نیست. در سال ۲۰۰۰، James Shapiro و همکارانش نشان دادند که همه ی ۷ بیماری را که در آنها پیوند جزایر لانگرهانس شده بود و بمدت ۱ سال بعد از پیوند از طریق پروتوكل (EP) شامل یک Cocktail که سرکوب کننده ویژه سیستم ایمنی است، مستقل از انسولین اگزوژن بودند. ۵ سال بعد از پیگیری بیماران درمان شده با EP نشان داد که یک کاهش شگرفی در استفاده از انسولین (۱۰) اتفاق افتاده است، در حالی که میزان انسولین در بیماران پیوندی در حد بالای خود (۸۰) باقی ماند [۱۸۹]
مکانیسم های مولکولی اساسی فرآیند خود ایمنی در T1D
در بیماری T1D در هردوی نمونه های انسانی و مدل حیوانی سلولهای التهابی به جزایرالانگرهانس نفوذ کرده و آپوپتوز سلولهای را میانجیگری می‌کنند که منجر به کمبود و نقص در ترشح انسولین می‌گردند. فرآیند تخریب خودایمنی نیازمند سلولهایی با آنتی ژنهای مخصوص ( ) شبیه ماکروفاژها و سلولهای دندریتیک (DC) علاوه بر آن سلولهای و سلولهای می‌باشد. مسئول التهاب جزایر پانکراسی هستند که معمولا تشکیل T1D را به پیش می‌برند.
بعلاوه، سلولهای ایمنی متنوعی که به جزایر پانکراسی نفوذ می‌کنند و میانجیهای التهابی که شامل سایتوکاینها و رادیکالهای آزاد اکسیژن را آزاد می‌کنند همگی در تخریب سلولهای مشارکت می‌کنند. مطالعات اخیر شواهدی را نشان میدهند که آپوپتوز مکانیسم اصلی مرگ سلولهای می‌باشد. شروع فاز مرگ سلول و پاسخ التهابی توسط مکانیسم های تشخیص مستقل (ارتباط سلول – سلول) و ایا مکانیسم های تشخیص – غیر مستقل (فعال شدن سیتوکین ها) میانجیگری می‌شود.