کتاب دارورسانی هدفمند از دیدگاه دینامیک مولکولی

فهرست
عنوان ……………………………………………………………………………. صفحه
فصل اول ……………………………………………………………………………. 13
سنتز نانو ذرات در مقیاس نانو و میکرو ………………………………………………… ۱۳
مقدمه …………………………………………………………………………………. ۱۳
سنتز نانو ذرات ………………………………………………………………………… ۱6
نانو ذرات معدنی ……………………………………………………………………….. ۱6
ذرات بر پایه سیلیکا ……………………………………………………………………. ۱۷
ذرات معدنی بر پایه غیر سیلیکا …………………………………………………………. 2۳
نانو ذرات نیمهرسانا …………………………………………………………………….. ۳۰
ذرات هسته-پوسته معدنی-آلی …………………………………………………………. ۳۱
نانو ذرات آلی …………………………………………………………………………… ۳۵
فصل دوم …………………………………………………………………………… 41
دارورسانی هدفمند در درمان سرطان ………………………………………………….. 4۱
مقدمه …………………………………………………………………………………. 4۱
پلیمرهای مورداستفاده در رهایش دارو در درمان سرطان ………………………………. 4۷
پلیمرهای طبیعی ………………………………………………………………………. 4۹
دکستران ………………………………………………………………………………. 4۹
کیتوسان ……………………………………………………………………………….. ۵۰
ژلاتین …………………………………………………………………………………. ۵۱
پلیمرهای مصنوعی …………………………………………………………………….. ۵۱
پلیاتیلن گلایکول ………………………………………………………………………. ۵۱
پلی وینیل پیرولیدین …………………………………………………………………… ۵2
پلی وینیل الکل ………………………………………………………………………… ۵۳
پلی لاکتیک گلایکولیک اسید …………………………………………………………… ۵4
لیگاندهای مورداستفاده در رهایش دارو در درمان سرطان ……………………………… ۵۵
پپتیدها ………………………………………………………………………………… ۵۵
ویتامین B2 ……………………………………………………………………………. ۵۷
فصل سوم …………………………………………………………………………… 61
پیشینه ی استفاده از لیگاند ها و دارو ها ………………………………………………. 6۱
مقدمه …………………………………………………………………………………. 6۱
استفاده از سامانههای ریز سیال برای دارورسانی هدفمند ………………………………. 6۵
اهداف شبیه سازی ……………………………………………………………………… 6۹
فصل چهارم ……………………………………………………………………….. 73
شبیه سازی دینامیک مولکولی ………………………………………………………… ۷۳
مقدمه …………………………………………………………………………………. ۷۳
شروع شبیه سازی ………………………………………………………………………. ۷۵
تنظیم دمای سیستم ……………………………………………………………………. ۷6
تنظیم فشار سیستم و ایجاد حالت تعادل ………………………………………………… ۷6
مرحله ی اصلی شبیه سازی …………………………………………………………….. ۷6
بررسی و آنالیز های شبیه سازی ………………………………………………………… ۷6
تفاوت شبیه سازی دینامیک مولکولی و کار آزمایشگاهی …………………………………. 8۰
فصل پنجم ………………………………………………………………………….. 81
نتایج شبیهسازی دینامیک مولکولی ……………………………………………………. 8۱
مقدمه …………………………………………………………………………………. 8۱
روش و الگوریتم های شبیه سازی ……………………………………………………… 82
اعتبار سنجی …………………………………………………………………………… ۹۰
معرفی نرم افزار گرومکس ………………………………………………………………. ۹۱
شبیهسازی مولکولی ……………………………………………………………………. ۹2
شبیهسازی نانو ذرات در حالت بالک …………………………………………………….. ۹۳
شبیهسازی مولکولی سنتز نانو ذرات در سامانههای ریز سیال …………………………… ۱۰4
شبیه سازی با پلیمر PLGA-PEG-RGD ……………………………………………… ۱۱۱
مقایسه ی اتصال ویتامین B2 در پلیمر PLGA-PEG-RF از جایگاه ۳ و ۱۰ …………….. ۱۱6
تاثیر نانو ذرات 2 بعدی بر افزایش پایداری نانو حامل …………………………………… ۱2۱
نتایج و تحلیل ها ……………………………………………………………………… ۱2۱
آنالیز شعاع ژیراسیون …………………………………………………………………. ۱2۱
آنالیز تعداد پیوند هیدروژنی …………………………………………………………… ۱2۷
آنالیز RDF …………………………………………………………………………… ۱2۹
آنالیز SASA …………………………………………………………………………. ۱۳2
آنالیز انرژی …………………………………………………………………………… ۱۳۵
فصل ششم ……………………………………………………………………….. 145
جمعبندی و نتیجهگیری …………………………………………………………….. ۱4۵
منابع و مآخذ ……………………………………………………………………. 149

منابع لاتین ………………………………………………………………………….. 149

نانو ذرات نیمه‌رسانا^[1]

نام دیگر نانوذرات نیمه‌رسانا QD^[2] است، که برانگیزان‌ها^[3] در این نانوذرات‌ها در بخش‌های سه‌بعدی فضایی قرار می‌گیرند. این نانوذرات‌ها در تصویربرداری پزشکی، زیستی، نشانه‌گذاری زیستی، و تجهیزات نوری کاربرد دارند. هسته مغناطیسی با پوسته نیمه‌رسانا نمونه‌ای از این مواد با پوسته نارسانا است. موادی که هم پوسته و هم هسته آن‌ها رسانا باشند از آلیاژها ساخته می‌شوند. فعالیت نوری و پایداری در برابر اکسیداسیون نوری آن‌ها با توجه به ساختار دوتایی نیمه‌رسانای آن‌ها افزایش می‌یابد. این ترکیبات از گروه‌های I-VII (CuCl)، II-VI(ZnS) و یا III-V(GaAs) تشکیل می‌شوند و ساختار چند پوسته‌ای این نوع مواد نیز کاربردهای مختلفی دارند [1]. یکی از معایب اصلی آن‌ها سمیت بالای در کاربردهای پزشکی به دلیل حضور فلزات سنگین در هسته برای استفاده است [39].

علاوه‌بر این‌ها این ترکیبات گزینه‌های مناسبی برای تصویربرداری چندمنظوره هستند. سنتز هسته مغناطیسی با پوسته QD یکی از روش‌های این کار است. در روش دیگری هسته QD با پوسته بسیار نازک طلا تولیدشده است که علاوه بر خواص فلورسنت، فعالیت پلاسمونیک نیز دارد [18].

مطالعات بسیاری برروی سنتز این ذرات در سامانه­های ریز سیال انجام ‌شده است و در خصوص این ذرات و ساختار هسته-پوسته آن‌ها برای استفاده در کاربردهای بیولوژیکی و پزشکی گزارش‌های مفصلی ارائه‌شده است [40, 41]. به عنوان مثال سنتز کادمیوم سولفید با کاهش نمک‌های کادمیوم با Na₂S در دمای معمولی انجام شده است. همچنین نانو ذرات هسته-پوسته نیمه‌رسانا نیز تولید شده است. اولین مورد پوسته ZnS با هسته CdSe در میکرو راکتور سیلیکون-پیرکس است [13]. در سال‌های اخیر، نانو ذرات هسته-پوسته CdS/ZnS  با متوسط قطرnm  2/4 در میکرو راکتور سرامیکی بر اساس روش جریان متمرکز سه‌بعدی سنتز شده‌اند، این فرآیند سنتیزاسیون با یک سیستم ردیاب برای بررسی جذب واقعی و مانیتورینگ فلورسنت محصولات انجام می‌شود [42]. علاوه بر این‌ها، در مقاله دیگری سنتز برروی نانو میله‌های CePO₄ انجام شده است که با ذرات QD در سامانه‌های ریز سیال مرحله‌ای پوشیده شده است [43].

ذرات هسته-پوسته معدنی-آلی

این ذرات از یک‌ فاز، اکسید فلزی و یا سیلیکا با پوسته پلیمری و یا هر ماده آلی با چگالی بالا تشکیل شده‌اند و دارای خواصی از پوسته آلی و هسته غیرآلی هستند. پوسته آلی مزایای بسیاری مانند افزایش زیست سازگاری ذره‌ی سنتز شده، افزایش پایداری در برابر اکسیداسیون دارد. این دسته از مواد کاربردهای بسیاری از کاتالیست‌ها تا افزودنی‌ها، مواد رنگی و آرایشی دارند که داروسازی یکی از مهم‌ترین کاربردهای آن‌ها است. مواد مغناطیسی با پوسته پلیمری و مواد غیر مغناطیسی با پوسته پلیمری در این گروه قرار دارند [1]. از جمله کاربردهای هسته مغناطیسی با پوسته پلیمری می‌توان به تصویربرداری با تشدید مغناطیسی، رهایش داروی هدفمند^[4] و جداسازی سلولی مغناطیسی اشاره کرد.

کلوخه شدن و تشکیل ذرات با اندازه بزرگ (در حد میکرومتر) یکی از مشکلات نانو ذرات فلزی یا اکسید فلزی است که قبل از تشکیل پوسته ایجاد می‌شود. به همین دلیل برای جلوگیری از کلوخه‌شدن به پوسته نیاز دارند. در این بین پلیمرهای آب‌دوست و پلی ساکاریدها دارای بیشترین کاربرد هستند. مطالعات زیادی روی پلی‌اتیلن گلیکول^[5] و دکستران^[6] به عنوان پوسته ذرات مغناطیسی انجام شده است. همچنین توجه بسیار زیادی هم به مطالعه‌ي ذرات سوپر پارامغناطیس با روکش‌های پلیمری آب‌دوست شده است که خاصیت مغناطیسی خود را با حذف میدان مغناطیسی اعمال‌شده از دست می‌دهند. بعضی از مواد موجود در این گروه عبارتند از: هسته سوپر پارامغناطیس اکسید آهن با پوسته دکستران، پلی‌اتیلن گلیکول، متوکسی اتیلن گلیکول و یا پلیمرهای آب‌دوست دیگر برای تصویربرداری با تشدید مغناطیسی، آهن با پوسته دکستران برای نشانه‌گذاری، سیلیکا با پوسته پلی متیل متاکریلات، پلی استایرن، پلی وینیل کلراید و… در حس‌گرها، افزودنی‌ها، اکسید تیتانیوم با پوسته سلولزی در رنگ‌دانه‌ها، فسفات کلسیم با پوسته پلیمری [1]. این ذرات می‌توانند به روش‌های مختلی مانند امولسیونی، پلیمریزاسیون، خودآرایی  یا برهمکنش الکترواستاتیکی^[7] و یا تجهیزات جریان موازی^[8] سنتز شوند. استفاده از سامانه‌های ریزسیال در سال‌های اخیر به تدریج در سنتز چنین ترکیباتی افزایش یافته است، زیرا این سامانه‌ها می‌توانند به خوبی ساختار ماده تولیدشده نهایی را کنترل کنند، انعطاف‌پذیری بالایی در تعیین ترکیب پلیمر- دارو داشته و درون‌پوشانی^[9] هسته توسط پوسته از بازده بالایی برخوردار‌ است.

راکتورهای جریان پیوسته که شامل میکرو راکتورها است، روش مناسبی برای کنترل مرحله رشد نانو ذرات بوده و مورفولوژی و اندازه آن را کنترل می‌کند. نسبت سطح-به-حجم بالا در میکرو راکتورها اختلاط سریع واکنش‌دهنده‌ها را به همراه داشته و گرادیان غلظت آن‌ها را کاهش می‌دهد و دمای واکنش را هم به دلیل بهبود انتقال حرارت و جرم به حداقل می‌رساند. وقتی حجم واکنش به مقیاس میکرو کاهش یابد بازدهی واکنش بهبود یافته و مصرف واکنش‌دهنده‌ها کاهش می‌یابد. از طرفی برای مطالعه مکانیسم رشد نانوذره می‌توان مرحله تشکیل هسته را از مرحله رشد جدا کرد. میکرو راکتورها به‌طور هم‌زمان با توسعه فنّاوری سامانه­های ریز سیال توسعه یافته و باعث شد تا از انواع مختلفی از میکرو راکتورها به منظور دستیابی به سنتز انواع نانوذره استفاده شود [44]. یکی از اصلی‌ترین کاربردهای این تجهیزات در کاربردهای پزشکی به‌خصوص در رهایش دارو است و در سال‌های اخیر سنتز داروها با خواص و اندازه قابل تنظیم در سامانه‌های ریز سیال موردتوجه پژوهشگران قرارگرفته است [45].

گروه مورفی از یک سامانه ریز سیال ساده تجاری استفاده کرده تا نانو ذرات آب‌دوست طلا را تولید کنند. در مطالعه‌ي آن‌ها پوسته از لیگاندهایی تشکیل شده است که روی طلا سنتر شده‌اند تا آب‌دوستی آن را افزایش دهند [46]. همچنین نانو میله طلا با پوشش پلی‌اتیلن گلیکول با استفاده از فرآیند سه مرحله‌ای (شکل 1-10) در یک مطالعه‌ي دیگر تولید شد. نتایج این مطالعه نشان می‌دهند که پایداری محصول نه تنها در مقایسه با روش‌های متداول دیگر برای سنتز افزایش‌ یافته بلکه مصرف پلیمر هم تا صد برابر کاهش می‌یابد[47].